醫(yī)用(yòng)藥品凍(dòng)幹機(jī)設(shè)備(bèi)GMP驗(yàn)證(zhèng)的步驟(zhòu)及(jí)內容
！

一
， 製藥裝備(bèi)的驗證(zhèng)

《藥品(pǐn)生(shēng)產(chǎn)質(zhì)量管(guǎn)理規範(fàn)（1998年(nián)修訂版(bǎn)）》關於第(dì)四(sì)章設備的(dí)要(yào)求(qiú)摘抄如(rú)下：

第三(sān)十一條：設(shè)備設(shè)計(jì)
，選型
，安(ān)裝應(yīng)符合生產要求(qiú)，易於清洗
，消毒(dú)或滅(miè)菌，便於生產(chǎn)操作(zuò)和(hé)維(wéi)修
，保養(yǎng)，並能防止差(chà)錯和(hé)減(jiǎn)少(shǎo)汙染。

第(dì)三十(shí)二(èr)條：與(yǔ)藥(yào)品直接接觸的設(shè)備表麵應(yīng)光(guāng)潔
，平整(zhěng)
，易(yì)清洗或消毒(dú)
，耐(nài)腐蝕，不與(yǔ)藥品(pǐn)發(fā)生化學(xué)變化或吸附(fù)藥品。設(shè)備(bèi)所(suǒ)用(yòng)的(dí)潤(rùn)滑劑(jì)
，冷(lěng)卻劑(jì)等不(bù)得對藥(yào)品或(huò)容器造(zào)成汙(wū)染(rǎn)。

第三(sān)十三條：與(yǔ)設(shè)備(bèi)連接的主要固定管(guǎn)道應(yīng)標明管(guǎn)內物(wù)料名(míng)稱
，流(liú)向。

第三(sān)十四條：純化水
，注射用水的製(zhì)備
，儲存(cún)和分(fēn)配(pèi)應能(néng)防止微(wēi)生物(wù)的滋(zī)生(shēng)和(hé)汙(wū)染。儲(chǔ)罐和(hé)輸送管道所用(yòng)材料(liào)應無(wú)毒
，耐腐(fǔ)蝕。管(guǎn)道(dào)的設(shè)計和(hé)安裝應(yīng)避免死(sǐ)角
，盲管。儲(chǔ)罐(guàn)和管(guǎn)道要(yào)規定清洗
，滅菌周(zhōu)期(qī)。注射用(yòng)水儲罐的通氣(qì)口應安裝(zhuāng)不脫落纖維的疏水性(xìng)除菌濾器(qì)。注射用水(shuǐ)的(dí)儲(chǔ)存可采(cǎi)用80℃以上保溫
，65℃以上保溫循環(huán)或4℃以(yǐ)下存(cún)放(fàng)。

第三十五條：用於生產(chǎn)和(hé)檢驗的(dí)儀器(qì)
，儀(yí)表(biǎo)
，量(liáng)具(jù)
，衡器(qì)等(děng)，其適用範(fàn)圍(wéi)和(hé)精密度應(yīng)符(fú)合(hé)生(shēng)產(chǎn)的(dí)檢驗要求，有(yǒu)明(míng)顯(xiǎn)的(dí)合(hé)格(gé)標誌(zhì)，並定(dìng)期校驗。

第(dì)三(sān)十六條：生產設備應有(yǒu)明顯的狀態(tài)標(biāo)誌(zhì)，並(bìng)定期(qī)維(wéi)修
，保養(yǎng)和(hé)驗(yàn)證(zhèng)。設(shè)備安(ān)裝
，維修
，保(bǎo)養(yǎng)的操作不(bù)得(dé)影(yǐng)響產品的(dí)質(zhì)量。不合格(gé)的設(shè)備如(rú)有可能應搬(bān)出生(shēng)產區，未(wèi)搬出前應有明(míng)顯標(biāo)誌(zhì)。

第三(sān)十(shí)七條：生產
，檢(jiǎn)驗設(shè)備(bèi)均應有使用
，維(wéi)修(xiū)
，保養(yǎng)記(jì)錄，並(bìng)由專(zhuān)人管(guǎn)理。

製藥裝備主要(yào)圍繞以上(shàng)七個方麵展開(kāi)實施(shī)驗(yàn)證(zhèng)。對於(yú)驗證的信息(xī)可從(cóng)國內(nèi)
，國(guó)外(wài)相(xiāng)關資(zī)料信(xìn)息(xī)獲(huò)得。

如：《製藥企(qǐ)業(yè)GMP管理(lǐ)實(shí)用(yòng)指南(nán)》鄧海根主(zhǔ)編，中國計(jì)量出版(bǎn)社出(chū)版(bǎn)；

《藥(yào)品(pǐn)生產質量管(guǎn)理(lǐ)工程》（國家(jiā)藥(yào)品監督(dū)局培訓中心組織(zhī)編寫）朱(zhū)世斌主編，化學(xué)工業出版社出版(bǎn)。

《藥(yào)品(pǐn)生產(chǎn)驗證指(zhǐ)南(nán)》由國家醫(yī)藥管理(lǐ)局(jú)推行(háng)GMP
，GSP委員會編(biān)，中(zhōng)國醫(yī)藥科技出版(bǎn)社(shè)出版。

《藥(yào)品GMP文(wén)件化(huà)教程(chéng)》李鈞編著(zhuó)，朱世(shì)斌(bīn)主審。中(zhōng)國(guó)醫藥科(kē)技(jì)出版(bǎn)社出(chū)版。

《無菌製藥(yào)工(gōng)藝(yì)的驗(yàn)證》【美】弗裏德裏(lǐ)克(kè)·卡(qiǎ)利(lì)登
，詹姆斯·艾蓋(gài)洛柯編(biān)，上海科學普(pǔ)及(jí)出版社(shè)出(chū)版(bǎn)。對製藥工(gōng)藝驗證作(zuò)了詳細介紹。與(yǔ)凍(dòng)幹(gān)機(jī)有關(guān)的驗證可參(cān)見(jiàn)對(duì)冷(lěng)凍幹燥工(gōng)藝的(dí)驗證。

《製藥機械GMP技術(shù)（宣(xuān)傳資料匯(huì)編(biān)）》由上海醫藥設(shè)計院，國(guó)家(jiā)經(jīng)貿委(wěi)製藥機(jī)械技術中(zhōng)心(xīn)站(zhàn)出版式(shì)，傳(chuán)遞蕞新國內製藥機(jī)械GMP相關技(jì)術(shù)。

*曰(yuē)美歐(ōu)關(guān)於(yú)凍(dòng)幹藥(yào)品無菌要求的規(guī)定：

1） EU-GMP Annex1 9/’03改(gǎi)定(dìng)

2） ISO13408-1 Aseptic processing of health care products

3） FDA：Guidance for industry sterile drug products by asepitic processing(Draft)8/’03

二
，凍幹機驗證：

   冷凍幹燥技(jì)術(shù)因(yīn)其(qí)具有在低溫(wēn)度(dù)下(xià)進(jìn)行(háng)幹(gān)燥(zào)，對(duì)於許多熱敏物質(zhì)不會(huì)發(fā)生(shēng)變性(xìng)或失去生物活力，且物質中的一(yī)些揮發性成(chéng)份(fèn)損(sǔn)失(shī)小(xiǎo)；在(zài)幹(gān)燥(zào)過程(chéng)中微(wēi)生物的生長(cháng)和酶的作用(yòng)幾乎(hū)不變(biàn)，保持了原(yuán)來(lái)的結構(gòu)；幹燥後的物(wù)質疏鬆多孔(kǒng)復水(shuǐ)性(xìng)好；製成(chéng)品為幹(gān)粉(fěn)狀態，穩定(dìng)性(xìng)好(hǎo)，易於長(cháng)期(qī)保存其(qí)有(yǒu)效成(chéng)份。因(yīn)此凍(dòng)幹技術(shù)在(zài)製藥(yào)企(qǐ)業(yè)得(dé)到(dào)廣(guǎng)泛應用。凍(dòng)幹機是(shì)凍幹(gān)生(shēng)產過程中(zhōng)的(dí)主(zhǔ)要(yào)工藝裝(zhuāng)備(bèi)， 製(zhì)品中(zhōng)的(dí)水分(fēn)由(yóu)它(tā)來去(qù)除(chú)。製品在(zài)凍幹腔室內的無菌(jūn)狀(zhuàng)態下完(wán)成幹燥(zào)
，解吸，除(chú)去水(shuǐ)分和全壓塞等操作。

   由於藥(yào)物製品的(dí)多樣性，以及製造(zào)工(gōng)藝過(guò)程(chéng)的(dí)差異和(hé)一些行(háng)業(yè)的(dí)特殊(shū)要(yào)求，導致對製藥(yào)裝(zhuāng)備有(yǒu)一些(xiē)特別的(dí)要(yào)求(qiú)。在(zài)這(zhè)類(lèi)要求中(zhōng)，尤(yóu)其(qí)以(yǐ)藥(yào)品(pǐn)生產質量(liáng)管(guǎn)理規範(fàn)（GMP）蕞為(wéi)突出(chū)。《製藥(yào)裝(zhuāng)備實施(shī)GMP指南(nán)》中第三篇《製(zhì)劑(jì)機械(xiè)》，第四章《粉針(zhēn)劑械(xiè)與(yǔ)設(shè)備(bèi)》，第九節《冷(lěng)凍幹(gān)燥機(jī)》（作者西南藥業(yè)股份(fèn)有(yǒu)限(xiàn)公(gōng)司 錢應璞）中，圍繞凍(dòng)幹機(jī)怎(zěn)樣來適應(yīng)GMP規範(fàn)的(dí)要(yào)求(qiú)，及凍(dòng)幹(gān)機的驗證作了詳細介(jiè)紹(shào)。

   現有(yǒu)國(guó)內凍(dòng)幹機(jī)的驗證主要結合(hé)國內(nèi)大型(xíng)*製(zhì)藥廠
，外資企(qǐ)業
，藥機廠的經驗及進口(kǒu)凍幹機的(dí)相(xiāng)關驗證(zhèng)經(jīng)驗，再根(gēn)據
，國內的相(xiāng)關(guān)資料(liào)匯(huì)總(zǒng)成(chéng)驗證(zhèng)方(fāng)案實(shí)施驗(yàn)證(zhèng)。

   安裝(zhuāng)確認(rèn)
，運行確(què)認和性能確認(rèn)一般由(yóu)藥機廠(chǎng)和(hé)製藥(yào)廠共同完(wán)成(chéng)。藥機廠通(tōng)過(guò)運行確認，將凍幹機(jī)調至(zhì)適當(dāng)的工作(zuò)狀(zhuàng)態(tài)，同(tóng)時培(péi)訓(xùn)了用戶的(dí)人(rén)員(yuán)，製(zhì)藥(yào)廠的(dí)人員(yuán)則通(tōng)過(guò)運行確認學(xué)習(xí)了(liǎo)操作
，曰常維(wéi)護(hù)保養的技巧並進行了(liǎo)驗收(shōu)。

圖6-2凍幹(gān)機驗(yàn)證(zhèng)步驟

在(zài)此主(zhǔ)要介紹凍幹機驗(yàn)證(zhèng)的(dí)設(shè)計確(què)認(rèn)（DQ）
，安裝(zhuāng)確(què)認（IQ）
，運(yùn)行(háng)確認（OQ）
，性能確認（PQ）四(sì)部(bù)分內容以供參(cān)考(kǎo)。

​

1）設計確認（DQ）：通常(cháng)指對(duì)項(xiàng)目(mù)設(shè)計(jì)方案的(dí)預(yù)審查。包括(kuò)平麵(miàn)布(bù)局
，水(shuǐ)係(xì)統(tǒng)
，淨化空調係統(tǒng)
，待訂購(gòu)設備對生(shēng)產工藝(yì)適用性(xìng)的(dí)審(shěn)查，及對(duì)供(gōng)應廠商的選(xuǎn)定(dìng)。設(shè)計確(què)認(rèn)被認為是(shì)項目(mù)及驗(yàn)證(zhèng)的關鍵要(yào)素(sù)，因為設(shè)計方麵(miàn)的失誤往(wǎng)往(wǎng)會造成(chéng)事後難(nán)以(yǐ)彌(mí)補的(dí)先天性缺陷(xiàn)。

    對於製(zhì)藥(yào)設備(bèi)，由(yóu)於品(pǐn)種多(duō)，且(qiě)涉及專(zhuān)業(yè)麵較(jiào)廣，製藥(yào)廠(chǎng)不可能(néng)全(quán)掌握，所以(yǐ)一(yī)般(bān)設計確認采用兩種(zhǒng)方(fāng)式進行(háng)，一種對於特別(bié)熟悉的設(shè)備可(kě)將設計思(sī)想
，理(lǐ)念
，達到的標準要求
，使用條件(jiàn)告知藥機廠，待設計(jì)好(hǎo)後由(yóu)雙方(fāng)對設備進(jìn)行預確認(rèn)。另一(yī)種對不(bù)熟悉(xī)的(dí)設(shè)備可(kě)將(jiāng)使用(yòng)條(tiáo)件(jiàn)，要(yào)求達到的性(xìng)能指標(biāo)告知藥(yào)機廠(chǎng)，委(wěi)托藥機廠設(shè)計(jì)確(què)認。

    設計(jì)凍(dòng)幹機時(shí)，首先(xiān)要(yào)考慮(lǜ)到(dào)目的(dí)和(hé)要求(qiú)，技術(shù)性能(néng)要(yào)有一定的*性
，滿(mǎn)足(zú)合(hé)同(tóng)要求(qiú)的(dí)各項(xiàng)指標(biāo)，從選材
，設計結(jié)構(gòu)
，各係(xì)統(tǒng)性能方(fāng)麵(miàn)確(què)認(rèn)是否適(shì)合製藥(yào)廠(chǎng)的(dí)生(shēng)產工藝
，便(biàn)於安(ān)裝
，維(wéi)修保養
，清(qīng)洗
，消(xiāo)毒等方(fāng)麵的(dí)要(yào)求(qiú)，以滿足GMP的要求。

表6-3

2）安裝確認（IQ）：主(zhǔ)要(yào)是指機(jī)器設(shè)備(bèi)安裝後(hòu)進行(háng)的各(gè)種係統(tǒng)檢查及技(jì)術資料(liào)的文件(jiàn)化工作。

      IQ1（作為藥(yào)機(jī)廠(chǎng)需確認(rèn)的內容(róng)）：在公司(sī)進行(háng)安裝確(què)認，確(què)保(bǎo)機(jī)器(qì)各(gè)部(bù)件
，係統按設計圖紙要(yào)求組(zǔ)裝,以(yǐ)達到設備的性(xìng)能要求，保證(zhèng)設(shè)備(bèi)調試運行(háng)正常。

IQ2（作為製(zhì)藥廠需(xū)確(què)認(rèn)的(dí)內容(róng)）：

      1
， 凍幹(gān)機所提供技術(shù)資(zī)料的核(hé)查(chá)，（如(rú)設(shè)備
，儀(yí)表
，材(cái)料(liào)的(dí)合(hé)格證書
，設備總(zǒng)圖(tú)
，操作(zuò)說(shuō)明
，安裝說明(míng)書(shū)
，備品(pǐn)備件清單
，產品裝箱(xiāng)清單等(děng)，）確認是否齊(qí)全，並(bìng)根(gēn)據所提(tí)供(gōng)的(dí)資料對設(shè)備
，備(bèi)品備件的(dí)檢(jiǎn)查(chá)驗(yàn)收(shōu)，檢查到貨與(yǔ)清單是否相符
，是否與訂貨(huò)合(hé)同一(yī)致(zhì)。

       2
， 設備(bèi)的安裝檢查：設備的(dí)安裝(zhuāng)位置(zhì)是否(fǒu)合(hé)適，配(pèi)套的公用(yòng)工(gōng)程
，管路焊接(jiē)是(shì)否光潔，所配備(bèi)的儀(yí)表(biǎo)精度是(shì)否符合規(guī)定要求(qiú)，安裝是否(fǒu)符(fú)合(hé)供方(fāng)提(tí)出的安(ān)裝(zhuāng)條件。

表6-4 安(ān)裝確(què)認

3）運(yùn)行確認（OQ）：為證(zhèng)明設(shè)備或(huò)係(xì)統(tǒng)達到(dào)設定要求(qiú)而進行的各(gè)種(zhǒng)運行(háng)試驗及文(wén)件(jiàn)化工(gōng)作(zuò)。

安裝確(què)認(rèn)合格(gé)後再進行運行(háng)確認(rèn),按調試(shì)程序對機(jī)器進行調試(shì)後,按(àn)凍(dòng)幹機(jī)操作規程(chéng)操作確認(rèn)凍(dòng)幹機(jī)空(kōng)載各(gè)項(xiàng)技(jì)術指(zhǐ)標(biāo)能(néng)否達(dá)到設定要(yào)求(qiú)的一(yī)係列(liè)活動(dòng)。

表6-5運(yùn)行(háng)確認(rèn)

4）性(xìng)能(néng)確認(rèn)（PQ）：就生產工(gōng)藝(yì)而言(yán)常指(zhǐ)模擬生產(chǎn)試驗。

    通(tōng)過模擬生產考(kǎo)察(chá)凍(dòng)幹機(jī)運行(háng)的(dí)可(kě)靠性(xìng)
，主(zhǔ)要(yào)運(yùn)行(háng)參數(shù)的(dí)穩定(dìng)性，證明凍(dòng)幹(gān)機(jī)是否(fǒu)達(dá)到(dào)設計標準和GMP有(yǒu)關(guān)要求而(ér)進行(háng)的(dí)係統性檢查和(hé)試(shì)驗。性能(néng)確(què)認時(shí)至少(shǎo)應(yīng)草擬好有(yǒu)關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)操(cāo)作規程(chéng)和批生(shēng)產草(cǎo)案(àn)，按草(cǎo)案(àn)的要(yào)求(qiú)操(cāo)作設備，觀察(chá)
，調試
，取樣並記(jì)錄運(yùn)行參數。

    在我公司（藥(yào)機廠(chǎng)）凍幹機通常(cháng)用水代替製品進行蕞大捕水量試(shì)驗。

    在(zài)製藥廠(chǎng)根(gēn)據(jù)產品的特點設計工藝運行條件，所(suǒ)用原(yuán)料(liào)多數情(qíng)況(kuàng)下(xià)可用替(tì)代品替代，且(qiě)模(mó)擬生(shēng)產至少應(yīng)重復(fù)三次。但(dàn)對於已使用過(guò)同類(lèi)凍(dòng)幹機(jī)，且凍幹機(jī)運行(háng)較穩定(dìng)，人員已有(yǒu)一定同類設備實際運行經驗的(dí)生產綫，也(yě)可(kě)跳(tiào)過(guò)模擬生(shēng)產(chǎn)，直接進行(háng)試(shì)生產(chǎn)。

表(biǎo)6-6 性能確認(rèn)

5）產品驗證（PV）：指(zhǐ)在(zài)特定(dìng)監(jiān)控條件(jiàn)下的試(shì)生產。在(zài)試生產(chǎn)期間，為了(liǎo)在(zài)正(zhèng)式(shì)投入(rù)常規生產時能(néng)確(què)有把握(wò)地控製生產工(gōng)藝(yì)，往往(wǎng)需(xū)要(yào)抽取(qǔ)較(jiào)多樣(yàng)品(pǐn)，包括(kuò)半成(chéng)品及環境監控（必要(yào)時(shí)）的樣品，並需對試(shì)生(shēng)產獲得的(dí)產品(pǐn)進(jìn)行(háng)加(jiā)速(sù)穩定(dìng)性考察(chá)試(shì)驗。

    除以(yǐ)上(shàng)提到的(dí)驗證(zhèng)內容外(wài)，凍幹機還有(yǒu)一些(xiē)要(yào)求更加(jiā)詳盡(jìn)的驗(yàn)證內容(róng)：如對(duì)凍(dòng)幹(gān)機(jī)滅(miè)菌(jūn)效果(guǒ)的驗證；在(zài)位(wèi)清洗驗證；氣體過濾(lǜ)器性能(néng)驗證；控製程(chéng)序驗(yàn)證(zhèng)；凍幹(gān)曲(qū)綫(xiàn)驗(yàn)證(zhèng)等等，有(yǒu)關內容(róng)可參見相關資料。

上海拓紛機(jī)械設備有限公(gōng)司(sī)
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