藥物製(zhì)劑(jì)製(zhì)備(bèi)中真空(kōng)凍幹問(wèn)題的分析(xī)

冷凍(dòng)真空幹(gān)燥(zào)是藥(yào)物製(zhì)劑常用(yòng)的一種(zhǒng)幹燥(zào)方法，簡(jiǎn)稱凍(dòng)幹(gān)。相比其他(tā)幹燥方法，藥物製劑的凍(dòng)幹(gān)過程是在產(chǎn)品凍(dòng)結狀態下(xià)進(jìn)行(háng)的（0℃以下(xià)）。當藥(yào)物製劑中的遊離(lí)水(shuǐ)分升華幹燥(zào)後，為進一步(bù)降低產品(pǐn)的殘(cán)餘(yú)結合(hé)水(shuǐ)分，會將(jiāng)產品(pǐn)的溫(wēn)度調(tiáo)節(jié)至0℃以上(shàng)進(jìn)行(háng)二(èr)次(cì)解析幹(gān)燥，從(cóng)而實現(xiàn)充分幹(gān)燥水(shuǐ)分(fēn)目的(dí)，但(dàn)通常(cháng)不(bù)超過(guò)40℃。本(běn)文(wén)對凍(dòng)幹技術進(jìn)行(háng)介紹(shào)和對其中(zhōng)常見的問題(tí)進行分析總結。 
　　2.凍幹技術過(guò)程(chéng)和影響因素 
　　真空冷(lěng)凍幹燥(zào)包括(kuò)預凍(dòng)，升華幹燥(zào)和解析(xī)幹燥三(sān)個階段(duàn)。每個階段的技術(shù)因素(sù)對凍(dòng)幹(gān)過程(chéng)和產品(pǐn)質(zhì)量都會(huì)產生重要影響。*，預凍階段(duàn)的(dí)影響因(yīn)素有配方(fāng)，凍(dòng)結速率，凍(dòng)結方式和凍(dòng)結(jié)時(shí)間(jiān)等。以(yǐ)配方為(wéi)例，固體含量較少時(shí)，成品機械(xiè)性能(néng)較差(chà)，容易出(chū)現成品塌(tā)陷，外觀成型(xíng)不合格。固體(tǐ)含量(liáng)較(jiào)多(duō)時(shí)，除(chú)會(huì)影響藥(yào)液配製過程(chéng)外(wài)，也同(tóng)樣會對成(chéng)品的外(wài)觀(guān)產生影響，如萎縮。第二(èr)，升華幹燥階段(duàn)的影(yǐng)響因素有(yǒu)升華溫度(dù)，升華(huá)速率(shuài)和加(jiā)熱(rè)方(fāng)式。以升華溫度(dù)為(wéi)例，要求其(qí)接(jiē)近(jìn)共熔(róng)點溫度(dù)，但(dàn)又不能超過(guò)共熔點(diǎn)溫度。如果低於共熔點溫度(dù)，則升華的速(sù)率(shuài)降低，升華(huá)階(jiē)段(duàn)的時間會延(yán)長(cháng)。如果升華(huá)溫度高(gāo)於(yú)共熔(róng)點溫度(dù)，則(zé)成(chéng)品就會發生(shēng)萎縮，顏色(sè)加(jiā)深(shēn)和(hé)溶(róng)解困(kùn)難(nán)等(děng)現象。第(dì)三，解(jiě)析幹燥(zào)階段(duàn)涉及幹燥程度(dù)的(dí)判(pàn)斷和後(hòu)續處理。一般情況下(xià)，約有(yǒu)10%的結合水需(xū)要(yào)在(zài)這(zhè)一過(guò)程中升(shēng)華，但是與升(shēng)華幹燥過(guò)程不同，結(jié)合(hé)水的解析(xī)需(xū)要足夠高(gāo)的能量，因(yīn)此需要(yào)足(zú)夠高且(qiě)在崩解溫度以下和使(shǐ)物(wù)料內外具有大(dà)蒸(zhēng)汽(qì)壓差的高真空(kōng)。當關閉凍(dòng)幹(gān)箱和冷凝器(qì)之間(jiān)的(dí)真空(kōng)閥(fá)，箱(xiāng)內(nèi)壓力在(zài)1 min內上升小於(yú)1 Kpa，表明凍幹可(kě)以結束了（此時(shí)殘(cán)留水分約(yuē)在1-2%之(zhī)間）。凍(dòng)幹結(jié)束(shù)後(hòu)，應(yīng)在出箱(xiāng)前將幹(gān)燥(zào)的(dí)氮氣(qì)或惰(duò)性氣體(tǐ)充入箱(xiāng)內，再迅速封口或加塞(sāi)，避免吸潮。 
　　3.藥(yào)物製(zhì)劑(jì)凍幹(gān)常(cháng)見(jiàn)問(wèn)題(tí)分(fēn)析 
　　3.1 藥(yào)物製劑(jì)萎縮 
　　製劑(jì)凍幹過(guò)程(chéng)中，有(yǒu)時殘(cán)留(liú)水(shuǐ)分(fēn)過多(duō)（往(wǎng)往(wǎng)超(chāo)過了4%），會(huì)造成(chéng)成(chéng)品萎縮。這些殘(cán)留水分(fēn)的(dí)來源主(zhǔ)要有兩(liǎng)個(gè)，分別是自(zì)身殘留和(hé)外(wài)界(jiè)的水分(fēn)，一般(bān)以前(qián)者居多。因此，在藥物製(zhì)劑(jì)凍(dòng)幹過程中，務必要在合(hé)理的限度內(nèi)zui大(dà)程度(dù)地降低殘留(liú)水(shuǐ)分，避免(miǎn)成品(pǐn)萎縮現(xiàn)象(xiàng)的產生。 
　　藥(yào)液(yè)濃度(dù)的影響。在(zài)升(shēng)華幹(gān)燥過(guò)程(chéng)中(zhōng)，水(shuǐ)分(fēn)升(shēng)華(huá)幹(gān)燥的速(sù)度不(bù)僅(jǐn)與溫(wēn)度，真空度(dù)有關，同時(shí)也受到藥(yào)液(yè)濃度的(dí)影響。藥液濃(nóng)度大(dà)，凍(dòng)結後形(xíng)成的密度就大(dà)，這就會阻礙升華(huá)的進行(háng)，水分不易升(shēng)華揮(huī)發，為(wéi)藥(yào)品成(chéng)型後的萎縮留(liú)下了隱患(huàn)。因此(cǐ)應盡可(kě)能降(jiàng)低支撐(chēng)劑（即(jí)輔料）濃(nóng)度和鹽(yán)分含量。 
　　真空度和溫度(dù)的(dí)影響(xiǎng)。幹燥(zào)箱內的(dí)真空度是(shì)影響(xiǎng)產品殘(cán)留(liú)水分的(dí)重(zhòng)要因(yīn)素(sù)。當進(jìn)行(háng)解析(xī)幹(gān)燥(zào)時，必(bì)須(xū)盡可能提(tí)高(gāo)真(zhēn)空度(dù)，這樣有(yǒu)利(lì)於殘(cán)留(liú)水分的(dí)逸出(chū)。如果(guǒ)高真(zhēn)空(kōng)幹燥(zào)時(shí)間短(duǎn)或真(zhēn)空(kōng)泵抽(chōu)氣效率低(dī)，都(dū)可能致(zhì)使藥(yào)品殘留(liú)水分過(guò)多和萎縮。在係(xì)統(tǒng)達到*真空度的(dí)條(tiáo)件下(xià)，擱(gē)板和(hé)藥品的zui終溫度就成為影響殘留(liú)水(shuǐ)分去除的(dí)關(guān)鍵因素(sù)。實際操作中，應(yīng)該(gāi)在(zài)保(bǎo)證藥(yào)品(pǐn)活性的(dí)條(tiáo)件(jiàn)下(xià)，選擇(zé)能允許的(dí)zui高溫度進行冷(lěng)凍幹燥(zào)。 
　　幹燥持續(xù)時間(jiān)的影響。解析幹燥的(dí)持續時(shí)間越(yuè)長，越有利(lì)於產品(pǐn)幹燥。常(cháng)規冷(lěng)凍幹(gān)燥時這一過(guò)程一(yī)般要進行2-6 h，在(zài)係(xì)統(tǒng)真(zhēn)空度比(bǐ)較高(gāo)，選(xuǎn)擇(zé)的(dí)溫(wēn)度(dù)也比較高(gāo)的(dí)情(qíng)況(kuàng)下(xià)，可以(yǐ)縮(suō)短時(shí)間(jiān)，但不能(néng)少於(yú)2 h，反(fǎn)之需要(yào)延(yán)長(cháng)。 
　　幹燥(zào)後(hòu)處理的影響(xiǎng)。幹燥好的(dí)藥(yào)品(pǐn)出箱後要及(jí)時密封(fēng)或(huò)充(chōng)入保護(hù)氣體，否(fǒu)則與(yǔ)空氣(qì)接觸(chù)後(hòu)容易吸(xī)潮萎(wěi)縮。目前隨(suí)著冷(lěng)凍(dòng)幹燥(zào)機的(dí)改(gǎi)進，多(duō)采(cǎi)用箱內(nèi)真(zhēn)空(kōng)密封或(huò)充氮氣密封。 
　　總(zǒng)之(zhī)，解決藥品潮解萎(wěi)縮問題(tí)的關(guān)鍵是(shì)有效而*地對(duì)藥(yào)品(pǐn)進行幹燥(zào)。調整藥品(pǐn)支撐劑的(dí)濃(nóng)度(dù)，提高幹燥箱(xiāng)的(dí)溫(wēn)度，以及在較(jiào)高(gāo)的真空(kōng)度下(xià)盡可(kě)能的延長解(jiě)析幹燥(zào)時(shí)間(jiān)，同時在出箱密封(fēng)的過程(chéng)中避(bì)免藥(yào)品(pǐn)與潮(cháo)濕(shī)的(dí)空氣接觸等措施(shī)，可以改(gǎi)善藥物製劑的(dí)萎縮現象(xiàng)，保(bǎo)證成(chéng)品質量(liáng)。 
　　3.2 藥物(wù)製劑噴(pēn)瓶(píng) 
　　噴(pēn)瓶(píng)，是藥物製(zhì)劑(jì)凍幹過(guò)程中(zhōng)較(jiào)為普遍的(dí)現象。此現象表現為製品(pǐn)附著於瓶(píng)壁(bì)上(shàng)，甚至(zhì)外(wài)逸於(yú)瓶外(wài)。出現這種情(qíng)況(kuàng)，一(yī)般(bān)會導(dǎo)致(zhì)藥物製劑作(zuò)廢。這(zhè)時(shí)，應該根據實(shí)際(jì)情況進行分析，以(yǐ)下列(liè)出幾(jī)點造成噴(pēn)瓶(píng)的原(yuán)因(yīn)，供分(fēn)析參(cān)考。 
　　1，灌(guàn)裝(zhuāng)加液速度(dù)的影響。製(zhì)品在(zài)分裝(zhuāng)過(guò)程中，當灌(guàn)裝機(jī)將溶(róng)液分注(zhù)入瓶時，液(yè)體(tǐ)流(liú)速較快，會導(dǎo)致在瓶(píng)內液體中形成(chéng)一定量(liáng)的氣泡。此時應(yīng)將(jiāng)裝瓶液體靜置一定時(shí)間讓氣(qì)泡充(chōng)分逸出，否則(zé)氣(qì)泡被凍(dòng)結(jié)在製品(pǐn)內部，當(dāng)升華過程抽真空(kōng)減(jiǎn)壓時，氣體逸(yì)出(chū)帶有(yǒu)部分製(zhì)品(pǐn)粘附(fù)於瓶壁上。 
　　2，凍(dòng)結程度(dù)的影響(xiǎng)。不(bù)同物質(zhì)溶液的井(jǐng)晶點(diǎn)為物質(zhì)的特(tè)性常數。凍結後(hòu)的製品溫(wēn)度必須(xū)低(dī)於共(gòng)晶點(diǎn)。但是溶液的(dí)過冷現(xiàn)象經常發(fā)生，即(jí)溶液溫度(dù)降(jiàng)至共(gòng)晶點(diǎn)以(yǐ)下(xià)時(shí)，溶質(zhì)和(hé)溶(róng)劑仍(réng)不(bù)結晶(jīng)。一般(bān)須將製品凍(dòng)結(jié)至共(gòng)晶點(diǎn)以(yǐ)下15℃左(zuǒ)右，再維(wéi)持1-2 h，以(yǐ)保(bǎo)證製品(pǐn)凍(dòng)結*。否則(zé)如果(guǒ)溶(róng)液未全(quán)部(bù)固(gù)化(huà)就進行抽真空減壓，溶(róng)質隨(suí)水(shuǐ)分逸(yì)出，形成噴瓶。 
　　3，加(jiā)熱(rè)過程(chéng)的影(yǐng)響(xiǎng)。加(jiā)熱(rè)過(guò)快(kuài)，造成(chéng)製品上下(xià)部溫差過(guò)大(dà)，下(xià)部(bù)製(zhì)品的結晶不是從(cóng)固體到氣(qì)體升(shēng)華，而(ér)是(shì)從固體(tǐ)，液體(tǐ)到(dào)氣體(tǐ)蒸(zhēng)發(fā)，形成噴瓶。這還造成製品的上(shàng)下部(bù)位(wèi)出現(xiàn)不同的外(wài)觀(guān)，上(shàng)部均(jūn)匀，疏鬆，呈海綿狀的理(lǐ)想外觀(guān)，而下部則呈現硬(yìng)結和不(bù)規則的空(kōng)穴，時常造成(chéng)產品報廢(fèi)。 
　　3.3 凍幹保(bǎo)護(hù)劑(jì)的(dí)選擇 
　　冷凍幹燥(zào)過(guò)程具有低(dī)溫(wēn)低壓和水(shuǐ)分(fēn)含量低的特性，使其(qí)在生物製藥(yào)等許多領(lǐng)域被廣泛(fàn)使(shǐ)用。但(dàn)是，整(zhěng)個(gè)冷(lěng)凍(dòng)幹(gān)燥(zào)過(guò)程中(zhōng)產生(shēng)的(dí)多種(zhǒng)應力(lì)會(huì)造(zào)成(chéng)細(xì)胞的損傷(shāng)甚至(zhì)死(sǐ)亡。因此如(rú)何(hé)保(bǎo)持生(shēng)物類(lèi)製劑凍(dòng)幹前後(hòu)的(dí)活性和(hé)穩定性，已(yǐ)成(chéng)為該(gāi)類藥物製劑(jì)生產過程(chéng)中(zhōng)的重要(yào)課(kè)題。 
　　冷(lěng)凍幹燥(zào)對細胞的損傷機(jī)製(zhì)，主要有冰(bīng)晶的機械損傷，電解質含量變(biàn)化導(dǎo)致(zhì)細(xì)胞(bāo)皺(zhòu)縮的損傷(shāng)和脫水導(dǎo)致(zhì)細胞膜通透(tòu)性以及蛋白質活性改(gǎi)變的損傷(shāng)等。目前(qián)常用(yòng)的(dí)凍(dòng)幹(gān)保護(hù)劑，根(gēn)據保(bǎo)護(hù)劑(jì)的化學(xué)性質(zhì)可將其(qí)分為糖(táng)類，醇(chún)類(lèi)，無(wú)機鹽(yán)，聚合(hé)物(wù)等。其(qí)中就有我(wǒ)們熟(shú)悉(xī)常用(yòng)的蔗(zhè)糖，甘(gān)露(lòu)醇(chún)，葡(pú)萄糖和乳糖等。 
　　在凍幹保(bǎo)護(hù)劑的選擇方(fāng)麵(miàn)，需要考慮以下幾(jī)個點
：1，單(dān)一保護(hù)劑成(chéng)分(fēn)的保(bǎo)護(hù)效果有限，不能對生(shēng)物類製劑起到(dào)應(yīng)有的保護，因此需(xū)要(yào)將(jiāng)幾(jī)種保(bǎo)護作用(yòng)不(bù)同(tóng)的保護(hù)劑(jì)按照一定比例配(pèi)製成(chéng)復合(hé)配方；2，為了使(shǐ)凍幹後(hòu)的產品能(néng)具有較理想(xiǎng)的(dí)外形(xíng)，復(fù)合(hé)配(pèi)方(fāng)中應(yīng)含有(yǒu)一(yī)定量(liáng)的(dí)賦形(xíng)劑，如蔗(zhè)糖；出(chū)於(yú)長(cháng)期運輸儲存(cún)的(dí)考(kǎo)慮，應添加適(shì)量抗氧化(huà)劑。對(duì)於pH變(biàn)化較(jiào)為敏感性的細菌，還需要添加磷(lín)酸(suān)二(èr)氫鉀，磷(lín)酸(suān)氫(qīng)鈉(nà)等(děng)pH調節劑(jì)，使(shǐ)製(zhì)品(pǐn)的pH保(bǎo)持(chí)在(zài)該(gāi)菌的範(fàn)圍內(nèi)；3，保護劑復合配方中的總固體含量會影響凍冷凍幹(gān)燥過程(chéng)。如(rú)果固體(tǐ)質量(liáng)分(fēn)數(shù)低於(yú)2%，由(yóu)於缺少骨架(jià)支(zhī)撐，會造成凍(dòng)幹藥品結構(gòu)的(dí)機(jī)械性(xìng)能不穩定；當(dāng)配方中(zhōng)固(gù)體質量分數(shù)超過10%時，幹(gān)燥過程中去(qù)除水分的(dí)阻力增大，增加(jiā)了(liǎo)製品凍幹(gān)的(dí)難(nán)度。因此，保護劑含(hán)量(liáng)要(yào)與(yǔ)產品外(wài)觀(guān)萎(wěi)縮與(yǔ)否相互協(xié)調；4，應當盡量選擇(zé)具(jù)有較高崩解溫度(dù)的成分(fēn)，以利於凍(dòng)幹(gān)。崩(bēng)解溫度過低將會延長製品(pǐn)幹燥(zào)的(dí)時(shí)間，增(zēng)加(jiā)生(shēng)產成本；5，麵對一些細菌(jūn)類(lèi)的藥物(wù)製劑，應根(gēn)據不同(tóng)細菌的(dí)生長特(tè)性(xìng)要求(qiú)，添加(jiā)某(mǒu)些特定的(dí)營(yíng)養(yǎng)因子。 
　　4.總結 
　　冷凍(dòng)幹燥技(jì)術已(yǐ)經在藥物製劑(jì)領(lǐng)域得到(dào)了廣泛的應(yīng)用。雖然其中的過(guò)程和(hé)原(yuán)理解釋起來(lái)相(xiāng)對簡單，但是(shì)其(qí)涉(shè)及了(liǎo)物理，化(huà)學和(hé)生物等知識，是一門綜(zōng)合性(xìng)很強(qiáng)的技(jì)術，實(shí)際操(cāo)作(zuò)過程(chéng)中(zhōng)會出(chū)現(xiàn)各類(lèi)問題。同(tóng)時由(yóu)於(yú)實際應用(yòng)過程中，其中條件(jiàn)的(dí)調節(jié)是相互製(zhì)約的，因此(cǐ)需要(yào)操(cāo)作(zuò)者具有(yǒu)紮(zā)實的(dí)理論知識，能夠根據(jù)實際(jì)情(qíng)況，獨(dú)立思(sī)考並作出判(pàn)斷，從(cóng)而獲得更好的產(chǎn)品。 

文章編輯:上海(hǎi)拓(tuò)紛(fēn)機(jī)械(xiè)設備(bèi)有(yǒu)限公(gōng)司(sī)｛搜索公司名(míng)即(jí)可(kě)找(zhǎo)到我們(mén)｝

關鍵(jiàn)詞(cí)
：[凍幹機] [實驗(yàn)室凍幹機][生產(chǎn)型凍幹機(jī)][冷水(shuǐ)機][小(xiǎo)型冷(lěng)水機(jī)][工業(yè)水(shuǐ)冷機][實(shí)驗室冷(lěng)水(shuǐ)機(jī)][製(zhì)冰機(jī)][超低溫冰(bīng)箱(xiāng)]